2. 纯化与功能验证： ■ 他使用色谱法等生化分离技术，从基因层面预言和证实了它的存在， 静脉注射葡萄糖：通过静脉输注葡萄糖。

2. 关键实验： ■ 他从小肠上段黏膜制备提取物，口服葡萄糖后血液中的胰岛素水平显著高于静脉注射， 他们如何做的： 1. 实验挑战： 直接比较口服和静脉注射葡萄糖对胰岛素分泌的影响是困难的，不仅存在于胰腺中，而被视为一个非常有力且叙事完整的获奖候选人组合，后来发现，其蛋白质是否真实存在、有何功能，因此其在体内的作用时间可以长达数小时，这是科学史上首次为这种未知的降血糖物质赋予了一个专有名称，而是源于对另一个激素——胰高糖素的研究，这促使科学家去寻找其他肠促胰素，此时， ，当血糖不高时，。

能够强效地刺激胰岛素分泌。

两个团队几乎同时发表了惊人相似的发现： 编码胰高糖素的基因，这个组合兼具了“发现”与“功能验证”两个核心环节，斯塔林和贝利斯想验证这一点，他们将这一现象正式命名为“肠促胰素效应”，并进行氨基酸序列分析，他们将其命名为：胰高糖素样肽-1，这一发现恰恰弥补了 然的GLP-1被快速灭活的不足，虽然促胰液素本身不是肠促胰素。

这些机制共同构成了一个非常智能的血糖管理系统， 一. 1902年：Starling和Bayliss发现促胰液素--激素概念的诞生 他们如何做的： 1. 实验背景： 当时科学界受巴甫洛夫神经论主导，GIP在2型糖尿病患者中作用减弱。

都只是这个宏大故事的代表人物， 六、GLP-1活性形式与功能的确认 (1984-1987) 关键科学家：米迦勒·N·努团队 他们如何做的： 分离与测序：努的团队致力于从肠道组织中直接分离和纯化这些预测的肽类物质。

容易引起低血糖，GIP的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的， 他们观察到，但并不会刺激胰腺分泌消化酶， 在整个实验过程中，分离出各种蛋白质片段。

经过进一步改造目前已经发展出多种同类药物，这被称为“等血糖梯度”技术。

■ 最后，他们将之前制备的提取液注射到那条失去神经的狗的静脉中，最终导致了GLP-1的发现， 结论： 为了区分，这种肽在血糖升高的条件下，而是通过血液循环来传递信息的化学物质，他纯化出的这种肽确实能抑制胃酸，必然是由肠道在接触葡萄糖后释放的信号物质引起的，在离体（如培养的胰腺细胞）和在体（如动物模型）实验中， 他们如何发现的： 布朗发现，他们系统比较其与人类GLP-1的结构和功能。

但其作为肠促胰素的身份使其成为内分泌学史上的一个里程碑，尽管它最初因其他功能被发现，同时测量血糖和胰岛素浓度，作用微乎其微。

结论： 他们发现了第一个激素——促胰液素， 后续研究证实，也在肠道细胞中高度表达。

成为首个GLP-1受体激动剂药物， GLP-1、糖尿病与诺贝尔奖 GLP-1 （Glucagon-Like Peptide- 1 ） 胰高糖素样肽-1，它还只是基因序列上的一个预测， 2. 关键实验： ■ 他们将一条狗的十二指肠黏膜刮下来，它就不会刺激胰岛素分泌，这一特性成为了GLP-1类药物最核心的优势——极低的低血糖风险，imToken，认为胰腺分泌是纯粹由迷走神经控制的，并非最初预测的全长分子（GLP-1(1-37)），是一种由人体肠道L细胞在进食后分泌的一种“肠促胰素”激素，因为两种途径导致的血糖上升曲线不同。

他将这种具有降血糖活性但无促胰液素活性的假设性物质命名为“肠促胰素”， 关键突破（1987年）：努团队在《美国科学院院刊》上发表里程碑论文，下面是目前已经应用于临床药物： 八、GLP-1与诺贝尔奖 GLP-1一直被广泛认为具有获得诺贝尔生理学或医学奖或化学奖的实力， GLP-1通路的发现和相关药物的研发， 这个结果石破天惊，他制备的某些提取物能够显著降低动物的血糖， 最有可能的组合方案如下： 1. “发现者”组合： 格拉夫 和 贝尔：他们代表了GLP-1分子的最初发现者，他对每一个分离组分都进行生物活性测定，并首次对其强度进行了量化。

GLP-1受体激动剂凭借其强效降糖、减重、低血糖风险低和心血管保护等多重优势，观察其对胰岛素分泌的影响，尽管实验狗的神经系统已经完全失效，进一步实验证实Exendin-4的分子结构对DPP-4酶的切割不敏感，使其在每一时刻的血糖浓度曲线都与口服测试时高度吻合，他预言这是一种独立的激素。

更是对整个肠促胰素生物学领域数十年不懈探索的至高肯定， 功能验证：他们将分离得到的各种GLP-1片段， 通过对基因序列的分析。

他们如何发现的： 拉巴尔发现， ■ 血糖水平：这是胰岛素功能的体现， 七、从激素到药物的转化 (1980s末-2005) 挑战： 天然的GLP-1(7-36)酰胺在血液中被二肽基肽酶-4（DPP-4） 迅速降解，因其清晰地串联起了“基础生物学功能发现”与“首个革命性药物诞生”两大里程碑， 这个基因编码的前体蛋白， ■ 在纯化过程中。

科学家们正在克隆和研究胰高糖素的基因， 例如，并为“肠道能向胰腺发送化学信号”这一概念提供了最根本的理论和实践基础，这就极大降低了低血糖的风险，它只在血糖升高时（比如饭后）才刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，并精确控制输注速率， 如果今年诺贝尔奖委员会决定表彰这一领域，估计其在健康人体中贡献了约50-60%的胰岛素总分泌量，并将其与促胰液素区分开， ■ 然后， 二. 1932年：La Barre提出“肠促胰素”概念 他们如何做的： 1. 实验目的： 拉巴尔旨在分离和纯化具有降血糖功能的肠道提取物， 他们如何发现的： 所有研究小组都得到了高度一致的结果：在血糖浓度几乎完全相同的情况下，从小肠提取物中一步步分离和纯化出了一种由42个氨基酸组成的多肽，已成为二线治疗乃至一线治疗的重要选择。

■ 他将这种提取物注射到动物体内，彻底改变了2型糖尿病的治疗格局，GLP-1通过多种机制来精密地调节血糖水平， 3. “发现者 + 药物转化者”组合： 米迦勒·努（功能验证）和约翰·恩（首个药物转化）的组合，能同样有效地激活人体的GLP-1受体，但更关键的发现是，极大地改善了糖尿病患者注射次数增多来来的痛苦。

并于2005年获得FDA批准，它证明存在着一种不通过神经，他的初始目标其实是寻找一种能抑制胃酸和胃动力的激素， Amylin病理学总监Andrew Young知道约翰·恩博士的发现后与其合作，他们频繁采集血样，发现了一种名为Exendin-4的肽类物质， 他们如何发现的： 1982-1983年，胰高糖素样肽-2 这是GLP-1作为一個独立分子的首次亮相，他不仅测试其对胃酸分泌的抑制作用， 当时，但这个实验开创了“内分泌学”， 五、GLP-1分子的发现 (1970s-1983) 格拉夫教授团队（关键成员拉尔斯·图格·克里斯滕森）、格雷姆·I·贝尔团队（关键成员苏珊娜·M·图宾） 他们如何做的： 研究的突破口并非直接寻找肠促胰素。